DGIST(대구경북과학기술원, 총장 국양) 뇌과학과 문제일 교수와 계명대학교 의과대학(총장 신일희) 약리학 교실 이성용 교수 공동연구팀은 분자모델링 기반으로 생체 호르몬인 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO)의 구조를 변형시킨 펩타이드 유도체를 제작하여 부작용을 최소화한 뇌졸중 치료제 후보물질을 개발했다.
▲ (오른쪽에서 왼쪽으로) DGIST 뇌과학과 문제일 교수, 바이오융합연구부 조봉기 전임연구원, 계명대학교 의과대학 이성용 교수
뇌졸중은 뇌에 혈액을 공급하는 혈관이 막히거나(뇌경색) 터져서(뇌출혈) 사망에 이르거나 뇌손상으로 인한 신체장애가 나타나는 질환으로, 2018년 국민건강보험공단 사망통계에 따르면, 국내 전체 사망원인 중 4위이며 단일 질환으로는 1위이다. 일단 발생하면 생존한다 하더라도 심각한 신경학적 기능장애를 동반하는 무서운 질환이다.
에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO)은 적혈구 생성에 관여하는 호르몬으로, 저산소 스트레스로부터 뇌를 포함한 다양한 조직에서 세포 보호 효과를 보인다. 이에 EPO나 EPO 재조합제의 신경세포 보호 기능을 활용한 뇌졸중 치료제 개발이 시도되었으나, 이들 약물을 사용하는 치료는 과도한 적혈구 생성이나 종양 유발과 같은 부작용이 있어 뇌졸중 치료제 개발에 어려움이 있었다.
문제일 교수와 이성용 교수 연구팀은 분자모델링을 통해 EPO 수용체에 결합하는 EPO의 주요 부위인 EPO 나선구조 C(helix C)에 존재하는 여러 아미노산을 치환하여 다양하게 구조를 변형시킨 새로운 펩타이드 유사체를 디자인하였다. 이를 통해 선별된 펩타이드 유사체들은 약물 후보물질로 실제 합성하여 세포 보호 효과를 나타내며 펩타이드 유사체들은 EPO와 유사하게 산화적 스트레스로부터 신경세포 보호 효과를 보였으며, 활성산소 생성을 억제하였다.
연구진은 펩타이드 유사체들 중 세포증식 효과 없이 가장 좋은 세포 보호 효과를 보이는 ML1-h3를 뇌졸중 치료제 후보물질로 주목하였고, 이를 허혈성 뇌손상이 유발된 동물에 투여하였을 때, 신경세포 사멸을 막아 EPO와 유사한 정도로 뇌손상을 억제함을 확인했다. 한달 간의 장기적인 투여 결과, EPO와는 달리 ML1-h3 펩타이드는 적혈구 과다생성과 같은 혈액학적 독성은 관찰되지 않았다.
DGIST 뇌과학과 문제일 교수는 “이번 연구는 생체 호르몬 활성 기전 이해를 기반으로, 기능성 부위에 대한 특이적 구조 변형을 통해 생체 호르몬의 여러 기능을 분리하여 조절하는 접근법을 제시하였고, 이를 통해 에리스로포이에틴 약물의 부작용을 배제한 뇌졸중 치료제 개발이 가능해졌다”며, “이는 여러 부작용으로 약물 개발이나 환자에 대한 사용을 꺼리던 많은 생체 단백질 호르몬들을 재소환하여 환자 치료에 사용할 수 있는 새로운 약물로 개발할 수 있는 방향성과 가능성을 제시했다는 점에 큰 의미가 있다”고 말했다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단 대학중점연구소지원사업과 선도연구센터지원사업 및 지역대학우수과학자지원사업의 연구지원을 통해 수행되었으며, 연구결과는 2022년 2월 국제학술지인 ‘Redox Biology’에 발표됐다.
